北京医院治疗青春痘 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/210111/8578752.html图片来源：Nature
从已知的疫情爆发时间算起，到今天已经经历了一百多天了，但新冠病*仍在许多国家活跃着。
北京时间5月5日，Nature对包括冠状病*家族成员的各种资料、可能导致-全球超过万人死亡的OC43冠状病*作为参考模型的信息，和随着时间推移，未来的情况将如何演变？康复者是否会再次感染？以及接种疫苗是否有必要等信息进行了长篇论述。
年，德国一名兽医对一只发烧并伴随腹部肿胀的猫病例感到困惑。这被认为是首次报道的冠状病*导致动物身体衰弱的案例。那名兽医当时并不知道，冠状病*也给鸡带来了支气管炎，而且导致猪的肠道疾病几乎杀死了两周以下的小猪。
直到20世纪60年代，这些病原体之间的联系才被发现。当时英国和美国的研究人员分离出了两种具有冠状结构的病*，它们可以引起人类的普通感冒。研究人员很快注意到，在患病动物中鉴定出的病*具有相同的刚毛结构，上面布满了尖锐的蛋白质突起。在电子显微镜下，这些病*类似于*。因此，冠状病*这一名称在年诞生。
这是一个“连环杀手”家族：狗冠状病*可以伤害猫，猫冠状病*可以破坏猪的肠道。当时研究人员认为，冠状病*只会在人类中引起轻微的症状。直到年，严重急性呼吸道综合症（SARS）爆发才揭示出这类病*是多么容易杀死人。
现在，随着新冠肺炎大流行的死亡人数激增，各国研究人员正在尽可能多地发掘SARS-CoV-2（新冠病*）的生物学特性。病*的基本资料已经浮出水面。科学家们了解到，这种病*已经进化出一系列的适应性，使它比人类迄今为止遇到的其他冠状病*更具致命性。
与其近亲不同的是，新冠病*可以很容易地从多个角度攻击人类细胞，它主要攻击的是肺部和咽喉。一旦进入体内，该病*就会利用各种危险分子库。遗传证据表明，它可能已经在自然界隐藏了数十年之久。
但是，关于这种病*还有很多重要的未知因素，包括其确切的杀灭方式、它是否会进化成更致命的或者不再那么致命，以及它能否能揭示冠状病*家族下一次爆发的信息。
英国爱丁堡大学研究病*的进化生物学家AndrewRambaut说：“将会有更多的病*出现，或者已经出现，或者正在形成。”
“杀手”家庭
在所有攻击人类的病*中，冠状病*是很大的。它们的直径为纳米，对于使用RNA进行复制的病*来说，它们的体积也相对较大，而RNA是大多数新出现疾病的来源。但是新冠病*的基因组确实很突出。它们有超过3万个碱基，是所有RNA病*中基因组最大的。它们的基因组是HIV和丙肝的三倍多，是流感的两倍多。
新冠病*也是为数不多具有基因组校对机制的RNA病*之一，这种机制可以防止病*积累可能削弱自身的突变。这种能力可能就是为什么普通抗病*药物，如利巴韦林（ribavirin）可以阻止疱疹病*，却不能抑制新冠病*的原因。这些药物通过诱导突变来削弱病*。但在新冠病*中，校对机制可以剔除了这些变化。
突变对病*有其优势。流感病*变异的频率比冠状病*高出三倍，这一速度使它们可以迅速进化并避开疫苗。但冠状病*有一种特殊的技巧，赋予它们致命的活力：它们经常重组，将其RNA片段与其他冠状病*交换。通常，这是相似病*之间相似部分的无意义交换。
Rambaut说，但是，当两个遥远的冠状病*亲属最终出现在同一个细胞中时，重组可能导致更可怕的病*版本，感染新的细胞类型，并跳到其他物种。
重组经常发生在蝙蝠身上，它们携带61种已知会感染人类的病*。有些种类的蝙蝠甚至携带种。在大多数情况下，病*不会伤害蝙蝠，关于蝙蝠的免疫系统为什么能对付这些入侵者有几种理论。今年2月发表的一篇论文认为，感染病*的蝙蝠细胞会迅速释放一种信号，使它们能在不杀死病*的情况下成为病*宿主。
对第一种冠状病*何时诞生的估计差异很大，从1万年前到3亿年前不等。科学家们现在已经发现了几十种*株，其中有7种会感染人类。在引起普通感冒的四种冠状病*中，有两种（OC43和HKU1）来自啮齿动物，另外两种(E和NL63)来自蝙蝠。导致SARS、MERS和新冠肺炎的病*均来自蝙蝠。但科学家们认为，通常会有一个中间宿主。在SARS疫情中，中间宿主被认为是在野生动物交易中的果子狸。
新冠病*的起源仍然是一个悬而未决的问题。研究人员说，这种病*与在中国云南一个山洞里发现的蝙蝠体内的病*有96%的遗传物质相同，这是一个令人信服的论据，证明它来自蝙蝠。但有一个关键的区别。新冠病*的刺突蛋白（S蛋白）有一个被称为受体结合域的部分，这是它们成功进入人类细胞的关键。新冠病*的结合域特别有效，它与云南蝙蝠病*有着重要的区别，后者似乎不会感染人类。
更为复杂的是，穿山甲中也携带了一种冠状病*，这种病*的受体结合域与人类的几乎完全相同。但是其余的冠状病*只有90%的基因相似，因此一些研究人员怀疑穿山甲不是中间宿主。突变和重组都在发生作用，这使绘制新冠病*谱系图的工作越发棘手。
但过去几个月公布的尚未经过同行评议的研究表明，新冠病*（或其非常相似的祖先）已经在一些动物体内潜伏了几十年。根据3月6日发布在网上的一篇论文，导致新冠病*的冠状病*谱系在多年前就与今天从穿山甲中分离出来的病*密切相关。在过去40到70年的某个时候，新冠病*的祖先从蝙蝠冠状病*版本中分离出来，后者随后失去了其祖先中存在的有效受体结合域，但保留在新冠病*中。4月21日发表的一项研究使用了一种不同的方法，得出了非常相似的结论。
这些结果表明冠状病*家族的悠久历史。蝙蝠和穿山甲中的许多冠状病*分支可能携带与新冠病*相同的致命受体结合区，包括一些可能具有类似能力导致大流行的病*。第二项研究的合著者、加州大学伯克利分校的进化生物学家RasmusNielsen说：“有必要继续进行监测，并对通过人畜共患传染病传播的新病**株的出现提高警惕。”
“一箭双雕”
虽然已知的人类冠状病*可以感染多种细胞类型，但它们都主要引起呼吸系统的感染。不同之处在于，引起普通感冒的四种病*很容易攻击上呼吸道，而MERS和SARS更难控制上呼吸道，但它们更容易感染肺部细胞。
但不幸的是，新冠病*可以非常有效地做到上述两点。芝加哥大学的病理学家Shu-YuanXiao说，这给了它两个立足点。一个邻居的咳嗽能向你传播10个病*颗粒，这可能足以在你的喉咙里引起感染。但呼吸道上的纤毛可能会发挥它们的作用，清除入侵者。Xiao表示，如果邻居离你较近，并向你咳出个颗粒，那么病*可能会一路传播到肺部。
这些不同的能力可能解释了为什么新冠肺炎患者有如此不同的经历。这种病*可以从喉咙或鼻子开始，引起咳嗽，扰乱味觉和嗅觉，然后在那里结束。或者它会一直到达肺部，使整个器官变得衰弱。研究冠状病*的爱荷华大学免疫学家StanleyPerlman说，它是如何到达那里的？是一个细胞一个细胞地移动，还是以某种方式被冲下？目前还不清楚。
德国慕尼黑的传染病医师克Clemens-MartinWendtner说，可能是免疫系统出了问题，让病*潜入进肺部。大多数感染者会产生中和抗体，这些中和抗体是免疫系统定制的，可与病*结合并阻止其进入细胞。但有些人似乎无法做到。这可能就是为什么有些人在出现轻度症状一周后就康复了，而另一些人则因迟发性肺部疾病而受到打击。但是这种病*也可以绕过喉部细胞直接进入肺部。
Wendtner说，患者可能会患上肺炎，但不会出现轻微的症状，如咳嗽或低烧。有这两个感染特点意味着新冠病*可以将普通感冒冠状病*的传播能力与MERS和SARS的致死率混合在一起。这是一种不幸而危险的冠状病*的*株组合。
考虑到它的近亲SARS缺乏这种能力，新冠病*在上呼吸道感染并活跃繁殖的能力令人吃惊。
上个月，Wendtner公布了他的团队从9名新冠肺炎患者的喉咙中培养出病*的实验结果。结果显示，病*正在那里积极地繁殖和传染。这就解释了近亲之间的一个重要区别。即使在症状开始前，新冠病*就能将病*颗粒从喉咙中释放到唾液中，然后很容易地在人与人之间传播。SARS在这方面的效果要差得多，只有当症状全面爆发时才会过去，这使它更容易控制。
这些差异导致人们对新冠病*的杀伤力产生了一些困惑。一些专家和媒体报道称，这种病*的致死率低于SARS，因为它杀死了约1%的感染者，而SARS的致死率大约是新冠病*的10倍。但是Perlman说，这种看法是错误的。新冠病*更容易感染人类，但许多感染不会发展到肺部。一旦病*进入肺部，可能同样致命。
当病*进入肺部时，它的作用在某些方面与呼吸道病*的作用相似，尽管仍有许多未知之处。就像SARS和流感一样，它会感染和破坏肺泡，肺泡是肺部的小囊，负责将氧气输送到血液中。当分隔这些囊和血管的细胞屏障被破坏时，来自血管的液体泄漏进来，阻止氧气进入血液。其他细胞，包括白细胞，会进一步堵塞气道。强大的免疫反应将清除所有的这些，但免疫系统的过度反应可以使组织损伤更严重。
Xiao说，如果炎症和组织损伤太严重，肺部就无法恢复，病人就会死亡或留下疤痕。从病理学的角度来看，我们看不到太多的独特性。
与SARS、MERS和动物冠状病*一样，对肺部的损害并不仅限于此。新冠病*感染可引发一种过度的免疫反应，称为细胞因子风暴，可以导致多器官衰竭和死亡。这种病*还会感染肠道、心脏、血液、精子(像MERS一样)、眼睛，可能还会感染大脑。
中国广州医科大学广州呼吸健康研究院在抗击SARS和新冠肺炎方面广受赞扬。该院副研究员关伟杰说，在新冠肺炎患者身上观察到的肾脏、肝脏和脾脏损伤表明，病*可以在血液中传播，感染各种器官或组织。这种病*可能会在血液供应到达的任何地方感染器官或组织。
Wendtner说，虽然病*的遗传物质在这些不同的组织中都出现了，但目前还不清楚这些损害是由病*造成的，还是由细胞因子风暴造成的。他说：“医院正在进行尸检。更多的数据很快就会出来。”
无论是感染咽喉还是肺部，新冠病*都会利用其S蛋白破坏宿主细胞的保护膜。首先，该蛋白的受体结合域与一种名为ACE2的受体结合，后者位于宿主细胞的表面。ACE2在全身各器官的动脉和静脉内膜上都有表达，但在肺泡和小肠内膜上的表达尤为密集。
图片来源：Nature
虽然确切的机制仍然未知，但已有证据表明，病*附着自身后，宿主细胞会在其一个专门的“切割位点”剪断S蛋白，暴露出融合肽，这是帮助撬开宿主细胞膜的氨基酸链，使病*膜与之融合。一旦入侵者的遗传物质进入细胞，病*就会控制宿主的分子机制来产生新的病*颗粒。然后，这些后代离开细胞去感染其他人。
裂解位点
新冠病*可以强行进入细胞。SARS和它都能与ACE2结合，但是新冠病*的受体结合域是一个特别紧密的结合。它与ACE2结合的可能性是SARS的10到20倍。Wendtner说，新冠病*在感染上呼吸道方面表现得非常好，甚至可能存在第二种受体，病*可以利用这种受体发动攻击。
更令人不安的是，新冠病*似乎利用宿主体内的furin酶来切割病*的S蛋白。研究人员说，这令人担忧，因为furin在呼吸道中含量丰富，且遍布全身。它被其他可怕的病*用来进入细胞，包括艾滋病*、流感、登革热和埃博拉病*。相比之下，SARS使用的裂解分子则不那么常见，也没有那么有效。
科学家认为，furin的参与可以解释为什么新冠病*在细胞间、人与人之间，甚至动物与人之间的跳跃上如此出色。美国杜兰大学的病*学家RobertGarry估计，新冠病*侵入肺部的几率是SARS的到0倍。他说：“当我看到新冠病*有那个裂解位点时，我那天晚上都没睡好。”
神秘的是，这个特殊裂解位点的遗传指令来自哪里。尽管这种病*可能是通过重组获得的，但在任何种类的其他冠状病*中都没有发现这种特殊的结构。确定病*的来源可能是这个谜题中的最后一块，它将决定哪种动物是让病*传播到人类的垫脚石。
“结束游戏”
一些研究人员希望，随着时间的推移，新冠病*会通过一系列的突变而减弱，这些突变使病*适应人类的生存。按照这个逻辑，它将变得不那么致命，有更多的机会传播。但是研究人员还没有发现这种减弱的迹象，可能是因为病*有效的基因修复机制。研究冠状病*的广州中山大学医学院院长郭德银说：“新冠病*的基因组非常稳定，我没有看到任何由病*突变引起的致病性变化。”
Rambaut也怀疑，随着时间的推移，病*会变得更温和，从而使宿主免受感染。他说：“事实并非如此，只要它能成功地感染新细胞，繁殖并传播给新细胞，它是否会伤害宿主并不重要。”
但也有人认为有可能出现好的结果。世界卫生组织SARS研究和流行病学部门负责人KlausStohr说，它可能会给人们提供至少部分保护的抗体。免疫系统不会是完美的，再次被感染的人仍然会出现轻微的症状，就像他们现在在普通感冒中所表现出来的那样，而且也会出现罕见的严重疾病的例子。但是这种病*的校对机制意味着它不会很快变异，而且被感染的人将保持强有力的保护。
Stohr说：“到目前为止，最有可能的情况是，病*将在相对较短的时间内继续传播并感染世界大多数人口，这可能意味着一两年时间。之后，病*将继续在人群中传播，可能会永远地传播下去。就像那四种比较温和的人类冠状病*一样，新冠病*会持续传播，并主要引起轻微的上呼吸道感染。”
他补充说：“出于这个原因，疫苗就没有必要了。”
之前的一些研究也支持这一观点。有研究显示，当人们接种普通感冒的冠状病*E时，其抗体水平在两周后达到峰值，在一年后才略有上升。这并没有阻止一年后的感染，但随后的感染几乎没有症状，病*脱落的时间也更短。
OC43冠状病*为这次大流行的走向提供了一个模型。这种病*也使人类患上普通感冒，但比利时鲁汶大学的基因研究表明，OC43在过去可能是一个杀手。这项研究表明，年左右，OC43从牛身上溢出到人类身上，而牛是被老鼠感染的。科学家们认为OC43是-年世界范围内导致超过万人死亡的大流行的罪魁祸首，而那场大流行以前被归咎于流感。今天，OC43继续广泛传播，可能是因为已经形成了群体免疫。
但即使这一过程降低了OC43的致命性，目前也还不清楚新冠病*是否会发生类似的情况。在猴子身上的一项研究表明，它们保留了对新冠病*的抗体，但研究人员只报告了感染后的第一个28天，所以还不清楚免疫能维持多长时间。抗SARS的抗体浓度在2-3年期间也显著下降。这些降低的水平是否足以预防感染或降低严重程度还没有测试。猫、牛、狗和鸡似乎对有时会感染它们的致命冠状病*没有免疫力，这使兽医多年来一直在争抢疫苗。
尽管人们对新冠病*是否有免疫力存在种种疑问，但一些国家仍在提倡给康复者发放“免疫护照”的想法，让他们在不担心被感染或感染他人的情况下冒险外出。
许多科学家对较温和的冠状病*是否曾像新冠病*一样具有杀伤力持保留意见。Perlman说，人们喜欢认为“其他的冠状病*很可怕，后来变得温和了”。但这只是一种乐观的思考方式，但我们现在还没有证据。
参考文献：
Profileofakiller:the
