白癜风临床康复成果 http://news.39.net/bjzkhbzy/171020/5778423.html近期，浙大二院血液内科CAR-T治疗团队报道了一例CD19-CAR-T细胞治疗后发生的典型免疫治疗相关性间质性肺炎，近期发表在Front.Immunol(IF:7.)上。
病例回顾
63岁，男性，因发现双侧颈部淋巴结肿大就诊。
病理证实：EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
免疫组化：CD3（-）、CD19（+）、CD20（+）、CD30（+）、CD5（-）、CD10（-）、BCL2（+）、BCL6（-）、MUM1（+）、PAX5（+）、C-MYC（-）、ALK（-）和Ki-67（+，80%）。
EBER阳性，血清中检测到EBVDNA水平为5.44×拷贝/ml。
初始治疗7疗程免疫联合化疗，包括：2个疗程的R-CHOP、1个疗程的R-GDP、3个疗程的R2-MINE和1个疗程的R2-DHAP，判定原发难治。随后，患者被招募到CD19-CART细胞治疗临床试验（ID:NCT）。
治疗基线PET-CT评估可见多发淋巴瘤病灶，SUV显著升高（图1A），接受CAR-T治疗3个月后再次评估获得完全代谢缓解（图1B），同时血清EBVDNA转为阴性。
图1：PET-CT评估疗效
基线CT扫描未显示明显的肺部感染（图2A），CAR-T细胞治疗后4周CT显示双肺轻度弥漫性病变，因无明显症状或体征未接受治疗（图2B），16周后，患者出现持续低氧血症，无发热，CT证实间质性肺炎伴有少量胸腔积液（图2C）。
一周后再次复查CT显示进展（17周，图2D），排除COVID-19和巨细胞病*感染，支气管镜检查和肺泡灌洗液检查未筛选出致病菌。PCR检测证实外周血中存在CAR结构DNA拷贝，IFN-γ和IL-17a水平在肺炎发生前升高，而IL-6水平和淋巴细胞计数在诊断肺炎时显著升高。此时CAR-T细胞再次扩增，细胞的亚型从CD8+T细胞变回CD4+T细胞，同时中枢记忆T细胞的比例持续增加。
结合发病时间和实验室检查结果，排除CRS（细胞因子释放综合征），诊断为免疫治疗相关的间质性肺炎。未给予托珠单抗治疗，同时尽管糖皮质激素首选用于间质性肺炎治疗，考虑到保证CAR-T疗效也未给予糖皮质激素。患者接受了人血丙球静滴和左氧氟沙星治疗，并密切监测及支持治疗。幸运的是，1周后患者通气功能改善，CT扫描显示病灶吸收（图2E、F），至末次随访（CAR-T治疗后3年），患者持续缓解，无间质性肺炎再发。
图2：CT监测：从基线正常至显著间质性病变至恢复
图3：（A）CAR-T细胞输注后血清细胞因子和C反应蛋白水平（B）CAR-T细胞输注后中性粒细胞和淋巴细胞计数变化（C）CAR-T细胞输注后CAR-T细胞比例和亚型
讨论
肿瘤免疫治疗主要包括CAR-T细胞治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）。ICIs引发的免疫相关性肺炎相对常见，常发生于首次使用ICIs后3个月。但其机制尚不清楚，炎症细胞因子增加是可能的机制之一，其中IL-6和IL-17起着至关重要的作用。
本例患者在CAR-T细胞治疗后16周出现典型间质性肺炎影像，同时检测到免疫相关性肺炎典型的细胞因子改变。主要鉴别诊断是CRS和感染，CRS是CAR-T细胞治疗的常见不良事件，平均发生在治疗后10天，与此病例的发病时间节点不符合。同时通过常规检查和支气管镜检肺泡灌洗排除了该病例的感染性病因。
根据欧洲医学肿瘤学会和癌症免疫治疗学会的irAEs（免疫治疗相关不良事件）指南，免疫相关性肺炎治疗包括（1）糖皮质激素；（2）英夫利昔单抗通过阻断TNF-α抑制炎症；（3）霉酚酸酯抑制T细胞和B细胞功能；（4）环磷酰胺；（5）静脉注射免疫球蛋白。本例患者符合免疫相关性肺炎3级，需要中到大剂量糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗，但为了避免大剂量激素对CAR-T细胞潜在的负面影响，患者未接受糖皮质激素，但是如果监测症状持续存在，有必要给予适当的糖皮质激素。
CAR-T治疗目前已经在临床广泛开展，临床医生更多地
