导语：细菌性脑膜炎是常见的致死性感染性疾病。肺炎链球菌是一种革兰氏阳性的细胞外病原体，是目前细菌性脑膜炎在世界范围内最常见的病原体，主要影响儿童和老年人。虽然肺炎链球菌更常见于鼻咽部的静态定植，但除了引起轻度感染如中耳炎和鼻窦炎，感染加重时也会突破血脑屏障形成脑膜炎危及生命。
01细菌性脑膜炎是一种世界范围的感染性疾病，需预防神经后遗症出现
细菌性脑膜炎是一种世界范围的感染性疾病，是全球与感染相关的十大死亡原因之一。欧美国家最常见的脑膜炎病原体是肺炎链球菌，占所有脑膜炎患者一半以上，目前肺炎链球菌已经成为全球脑膜炎的主要致病菌，也是6岁以下儿童和老年人脑膜炎发病的主要病原菌，目前共发现97种血清型。
肺炎链球菌脑膜炎常继发于肺炎链球菌肺炎、中耳炎等疾病。尽管使用了抗菌治疗，每年约50万儿童死于肺炎链球菌感染，肺炎链球菌脑膜炎依然有高达30%的病死率，居各类细菌性脑膜炎死亡率最高，约27%的患者罹患神经后遗症。
由于脑膜炎病原体的固有特性及其引起的宿主反应，感染可引起相对特异性的病变和临床综合征，这些病变和综合征是由受感染的神经系统组织的功能受到干扰而引起的。有研究表明，肺炎链球菌脑膜炎患者的长期神经损伤可能是由于局灶性或弥漫性轴索损伤，但轴索损伤早期通常难以通过影像学或生化指标诊断出来。
因此，预防神经后遗症的出现和对症的治疗尤为重要。当前主要通过疫苗手段预防肺炎链球菌性疾病，但常用的肺炎链球菌疫苗仍存在许多不足。基于荚膜多糖开发的23价多糖疫苗（PPV23）仅涵盖23种血清型，覆盖面窄，只能诱导B细胞免疫反应，因此对老人和儿童的保护效果不佳。
蛋白-多糖结合疫苗（PCV）容易导致血清型转换，PCV-7及PCV-13的推广使用导致世界范围内的非疫苗型肺炎链球菌血清型增加。而蛋白疫苗保守型高，不受血清型限制，能弥补前两类疫苗的缺点，因此具有很高的开发价值。
肺炎链球菌热休克蛋白40（DnaJ）和肺炎链球菌溶血素（Ply）均是在所有的肺炎链球菌血清型中保守表达的重要的毒力因子，△APly是Ply的减毒突变体。粘膜及皮下免疫DnaJ-△APly可以有效保护多种肺炎链球菌血清型菌株造成的小鼠致死性全身性感染，降低鼻咽部细菌负荷。
和单独疫苗及PPV23相比，保护效果好，有进一步开发的潜力。目前对于肺炎链球菌脑膜炎的治疗以使用抗生素为主，但由于血脑屏障的特性，抗菌药物在脑脊液中的浓度显著低于其在血液中的浓度，抗菌药物的选用也主要依靠经验治疗。
由于抗生素的滥用，世界各地陆续有报道耐药型肺炎链球菌的存在，且耐药型肺炎链球菌通常对多种抗生素同时耐药，这导致治疗更加困难，因此迫切需要研发新的治疗药物。颗粒蛋白前体是一种分泌的糖蛋白，首先从畸胎瘤前列腺癌细胞系中分离出来。
是富含半胱氨酸的蛋白质，由个氨基酸组成，可通过胞外蛋白酶（包括蛋白酶3和中性粒细胞弹性蛋白酶）转化为颗粒蛋白（GRN）。它在伤口愈合、宿主防御和炎症反应中发挥重要作用，并具有神经营养特性。在创伤性颅脑外伤中，颗粒蛋白前体可预防轴索损伤和星形胶质细胞增多症。
在神经系统中，颗粒蛋白前体主要由小胶质细胞和神经元细胞表达和释放，星形胶质细胞也被证明可吸收并储存颗粒蛋白前体。作为神经营养因子，重组颗粒蛋白前体能减轻大鼠缺血性脑卒中后的脑组织损伤和蛛网膜下腔出血。
此外，分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI）通过抑制颗粒蛋白前体水解可防止大鼠缺血性中风后脑组织损伤和功能缺陷，从而支持全长颗粒蛋白前体具有神经保护作用和抗炎作用的观点。进一步的研究表明，颗粒蛋白前体还可以抑制小胶质细胞的激活，减轻神经元损伤。
02了解细菌性脑膜炎常见的致病菌，不同菌种引起疾病的严重程度不同
在过去的30年中，细菌性脑膜炎的流行病学发生了重大变化，原因是病原体和受影响的年龄组发生了变化。目前，全世界脑膜炎中常见的致病菌中，新生儿主要为大肠埃希菌和脑膜炎奈瑟菌，而儿童主要受累于肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。在成年人中，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌占约85％，老年人和免疫缺陷患者的感染则多为单核李斯特菌。
1、脑膜炎奈瑟菌
脑膜炎奈瑟菌是新生儿和成年后细菌性脑膜炎中第二常见的病原体，共有12个血清群，其中A、B、C、W和Y是造成大多数侵袭性疾病的原因。不同地区影响发病率的血清群不同，其中B血清群在欧洲最为常见，但在英国，由血清群W引起的发病率正在增加；Y血清群常见于美国，在欧洲排名第二，A血清群在非洲最常见。
2、肺炎链球菌
肺炎链球菌具有97个血清型，易引起人类侵袭性疾病如肺炎、脑膜炎、中耳炎等。目前，肺炎链球菌是在新生儿之外引起的社区获得性细菌性脑膜炎中最常见的致病菌，占50%至70%。
也是在美国和欧洲最常见的细菌性脑膜炎病原体，占美国总病例的61%。在发展中国家，继病毒性疾病之后，侵袭性肺炎链球菌疾病（包括脑膜炎）是死亡的主要原因。世界卫生组织表示，此类感染已导致每年约50多万名儿童死亡。
3、李斯特菌
李斯特菌是细菌性脑膜炎第三大致病菌，通常感染免疫力低下的老年人。作为一种致命性的食源性病原体，对于生长环境的要求并不高，在较低温和低水分低温度下仍能存活。研究表明，李斯特菌最主要的致病基因型为克隆复合体6，它与李斯特菌脑膜炎的不良转归有关。
结语：肺炎链球菌脑膜炎死亡率高达20~30%，且幸存者大部分患有不同程度的神经后遗症。目前肺炎链球菌脑膜炎的预防主要依赖于疫苗，当前的多糖结合疫苗在降低由疫苗类型菌株引起的侵袭性肺炎链球菌疾病的发病率方面非常有效。然而，由此引发的血清型替代导致这些疫苗的有效性已经有所下降。由此，研发不依赖血清型的新型疫苗十分重要。