李之晗*立翻译徐道妙校对
摘要
背景
首例新型冠状病*（-nCoV）感染性肺炎（NCIP）发生在年12月和年1月的中国湖北省武汉市。我们分析了武汉市的个确诊病例以确定NCIP的流行病学特征。
方法
我们收集了截至年1月22日已报告的实验室确诊NCIP病例的人口学特征、暴露史和疾病时间表的信息。我们描述了这些病例的特征并估计了关键的流行病学延时分布。在疾病爆发初期，我们估计了该病的潜伏时间和基本病例倍增数目。
结果
在前名确诊为NCIP的患者中，年龄的中位数是59岁并且56%为男性。年1月1日前发病的大多数病例（55%）与华南海鲜批发市场有关，相比之下随后病例的8.6%也与其有关。这个疾病的平均潜伏期为5.2天（95%可信区间[CI]，4.1-7.0），分布的第95个百分点是12.5天。在早期阶段，这种流行趋势每7.4天就会扩大一倍。平均连续间隔7.5天（95%CI，5.3-19），基本病例倍增数估计为2.2（95%CI，1.4-3.9）。
结论
根据这一信息，有证据表明自年12月中旬以来，密切接触者会导致人与人之间的传播。如果其他地方也出现类似的情况，则需要作出相当大的努力减少传播以控制疾病的暴发。预防或减少传播的措施应在高危人群中实施。（国家科技部等资助）
自年12月以来，中国中部有万人口的大城市武汉发现越来越多的新型冠状病*（-nCoV）感染性肺炎（NCIP）病例。在年12月29日，报告的前4例病例均与华南（中国南方）海鲜批发市场有关，医院通过疫情监测机制确定为“不明原因肺炎”，这个监测机制在年严重急性呼吸系统综合征（SARS）暴发后成立旨在及时鉴定新病原体，如年nCoV。最近几天，在中国其他城市和全世界十几个国家都发现了感染病例。本文通过对武汉市例实验室确诊病例的数据分析，描述了NCIP的流行病学特征和传播动力学。
方法
数据来源
最早的病例是通过“病因不明的肺炎”监测机制确定的。病因不明的肺炎被定义为一种无确切致病病原体的一种疾病，符合以下标准：发热（≥38°C）、肺炎的影像学证据、低或正常白细胞计数或低淋巴细胞计数，且在按照标准临床指南进行3-5天的抗菌治疗后无症状改善。
为了识别肺炎病例，并努力提高早期检测的敏感性，我们制定了一个定制的监测方案以在年1月3日识别潜在病例，使用下面描述的病例定义。一旦发现疑似病例，将通知由中国疾病预防控制中心(中国疾控中心)成员以及省、市、地疾控中心成员组成的联合现场流行病学小组启动详细的现场调查，并收集呼吸道样本，在位于北京的中国疾病预防控制中心国家病*预防控制研究所进行集中检测。由中国疾控中心和当地疾控中心的工作人员组成的联合小组，对所有疑似和确诊的-nCoV病例进行了详细的实地调查。
通过对感染者、亲属、密切接触者和医护人员的访谈，将数据收集到标准表格上。我们收集了发病日期、临床设施使用、住院治疗和临床结果的信息。通过访谈和现场报告收集流行病学资料。必要时，调查人员询问了每位感染患者及其亲属，以确定发病前2周内的接触史，包括接触任何野生动物的日期、时间、频率和方式，特别是那些据称在武汉华南海鲜批发市场上可以买到的野生动物，或暴露于任何相关环境，如特定市场或其他潮湿环境市场。还包括与其他有类似症状的人接触的信息。在现场调查期间收集的所有流行病学信息，包括接触史、事件时间线和密切接触史，都与来自多个来源的信息进行了交叉检查。对患者在发病前2周内去过的家庭和地点进行了调查，并对可能的动物和环境暴露进行了调查。数据输入中央数据库，一式两份，并用EpiData软件（EpiData关联）进行验证。
病例定义
疑似NCIP的初始工作病例定义基于年和年世界卫生组织（WHO）推荐的SARS和中东呼吸综合征（MERS）病例定义。疑似NCIP病例被定义为符合以下四个标准的肺炎--发热，有或无体温记录；肺炎的影像学证据；低或正常白细胞计数或低淋巴细胞计数；使用标准临床指南抗菌治疗3天后症状无减轻--或符合上述前三项标准，与华南海鲜批发市场有流行病学联系或与其他有类似症状的患者接触。，一旦确定病例的新信息可用，确定疑似病例的流行病学标准于年1月18日更新。标准如下：在发病前14天内，有到武汉的旅行史或直接接触武汉发烧或有呼吸系统症状的患者。一个确诊病例被定义为一个呼吸系统样本的病例，该样本通过以下三种方法中的至少一种测试出-nCoV阳性：通过实时反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测分离-nCoV至少两个阳性结果或与-nCoV匹配的基因序列。
实验室测试
-nCoV实验室试验分析基于之前WHO的建议。从患者中获得上呼吸道和下呼吸道样本。利用-nCoV特异性引物和探针，提取RNA并进行实时RT-PCR检测。试验在湖北省疾控中心二级生物安全设施内进行，然后在中国疾控中心国家病*控制研究所进行。如果两个靶点（开放阅读框1a或1b，核衣壳蛋白）经特异性实时RT-PCR检测呈阳性，则视为实验室确诊。小于37的周期阈值（Ct值）被定义为阳性，Ct值大于等于40则为阴性。中间值，定义为Ct值在37到40之间，需要通过重复测试进行确认。如果重复的Ct值小于40并且观察到明显的峰值，或者如果重复的Ct值小于37，则重复测试被视为阳性。通过Sanger测序、Illumina测序或nanopore测序三种方法之一，在患者支气管肺泡灌洗液样本中鉴定基因组。将呼吸道标本接种于中国疾控中心加强生物安全实验室3设施的细胞中进行病*分离。
统计分析
根据发病日期构建流行曲线，并覆盖与疫情识别和控制措施相关的关键日期，以辅助解释。描述了病例特征，包括人口学特征、接触情况和医务人员状况。潜伏期分布（即从感染到发病的时间）是通过将一个对数正态分布与暴露史和发病日期的数据相拟合来估计的，这些数据在一部分病例中有详细的可用信息。通过在发病日期、首次就诊日期和入院日期上拟合威布尔分布，并在可获得详细信息的病例子集中估计发病到首次就诊和从发病到入院分布。我们将伽马分布拟合到集群调查的数据中，以估计序列间隔分布，即在传播链中连续病例的发病日期之间的延迟。
我们通过分析12月10日至1月4日期间发病病例的数据来估计疫情增长率，因为我们预计在12月武汉疫情暴发正式宣布后不久，确定的感染比例会增加。我们将一个有人畜共患病的传播模型（用更新方程来表示）拟合到与华南海鲜批发市场无关的发病日期，并用这个模型来推导流行病增长率、流行病倍增时间和基本再生数（R0），即在其他未感染人群中，一个病例在其感染期内平均会感染的额外病例。基于SARS的序列间隔，我们对序列间隔采用信息先验分布，平均值为8.4，标准差为3.8。
利用MathWorks软件对其潜伏期、序列间隔、生长速率和R0进行了分析。其他分析则使用SAS软件（SAS研究所）和R软件（R统计计算基础）进行。
道德认可
中华人民共和国国家卫生委员会将病例和密切接触者的数据收集和分析确定为持续公共卫生暴发调查的一部分，因此被视为可以免于机构审查委员会批准。
结果
这种流行病的发展是在病例呈指数增长的情况下发生的，最近几天的下降很可能是由于对最近发病的病例的不确定，识别和报告的延迟，而不是发病率的真正转折点（图1）。具体地说，曲线的后一部分并不表示病例数量减少，而是由于在截止日期时未即时确定病例。考虑到随着时间的推移，测试包的可用性和使用量有所增加，应注意解释1月份病例的增长速度。最早的病例大多是报告的接触华南海鲜批发市场的病例，但从12月下旬开始，于此无关病例呈指数增长。
患者年龄的中位数为59岁（15-89岁），名患者中名（56%）为男性。未发现15岁以下儿童的病例。我们检查了三个时间段病例的特征：第一时间段为在1月1日之前发病的患者，也就是华南海产品批发市场关闭的时间；第二时间段为1月1日至1月11日发病者，即向武汉提供RT-PCR试剂的时间；第三时间段为1月12日或之后发病者（表1）。病人发病时间越早，年龄越小，越有可能是男性，也越有可能在华南海鲜批发市场有过接触。在这三个时期，医疗工作者中的病例比例逐渐增加（表1）。
我们检查了10例确诊病例的暴露数据，估计平均潜伏期为5.2天（95%可信区间[CI]，4.1-7.0）；分布的第95百分位数为12.5天（95%可信区间，9.2-18）（图2A）。我们获得了5个集群的信息如图3所示。根据这些集群中6对病例的发病日期，我们估计序列间隔分布的平均值（±SD）为7.5±3.4天（95%CI，5.3-19）（图2B）。
在年1月4日的流行曲线中，流行增长率为0.10/天（95%CI，0.-0.16），倍增时间为7.4天（95%CI，4.2-14）。利用上面的序列区间分布，我们估计R0为2.2（95%可信区间，1.4-3.9）。
据估计，1月1日前发病的45名患者从发病到首次就诊的时间平均为5.8天（95%CI，4.3-7.5），与1月1日至1月11日名发病患者的时间相似，这期间平均时间为4.6天（95%可信区间，4.1-5.1）（图2C）。44例1月1日前发病的患者，平均发病至入院时间为12.5天（95%CI，10.3～14.8），比1月1日至1月11日发病的例患者的时间长（平均9.1天；95%可信区间，8.6-9.7）（图2D）。我们没有为1月12日或之后发病的患者绘制这些分布图，因为那些近期发病且发病持续时间较长的患者尚未被发现。
讨论
本文对NCIP的传播动力学和流行病学特征进行了初步评价。虽然最早的病例大多与华南海鲜批发市场有关，病人可能是通过人畜共患传染病或环境暴露感染的，现在很清楚，人与人之间的传播已经发生，而且这一流行趋势在最近几周内逐渐增多。我们的发现为进一步的分析提供了重要的参数，包括评估控制措施的影响和预测未来感染的蔓延。
我们估计RO大约是2.2，这意味着平均每个病人传播并感染其他2.2人。一般来说，只要R0大于1，流行性便会增加，控制措施的目的是将基本再生数减少到小于1。SARS的R0估计在3左右，通过隔离病人和控制感染，成功地控制了SARS的暴发。在NCIP病例中，控制的挑战包括许多轻度感染的存在，以及用于隔离病例和其密切接触者的资源有限。我们对R0的估计仅限于1月4日之前的数据，因为在最近几周内，疫情的爆发、更多的检测手段的提供和使用将增加确定感染人数的比例。武汉随后采取的控制措施，以及最近在国内其他地方和海外采取的控制措施，有可能降低了传染率，但在国内其他地方和世界各地发现的病例数量越来越多，表明这一流行病的规模继续扩大。虽然自1月23日起武汉及周边城市的人口检疫应减少病例向其他国内和海外的输出，但现在确定在其他地方是否发生同武汉发生强度的人口输出是一个优先要做的。
值得注意的是，早期病例很少发生在儿童身上，例中几乎一半是60岁或60岁以上的成年人，虽然我们的病例定义规定了严重的疾病需要医疗措施，这可以根据共存条件的存在而变化。此外，儿童可能不太可能被感染，或者，如果被感染，可能表现出更轻度的症状，而这两种情况的任何一种都说明了确诊病例数代表性不足。在第一波流行之后进行的血清调查将澄清这一问题。虽然在医疗工作者中发现了感染，但这一比例并没有SARS和MERS暴发时那么高。SARS和MERS爆发的一个特点是传播的异质性，特别是超级传播事件的发生，医院。在NCIP中尚未确定超级传播事件，但随着疫情的发展，它们可能成为一个特征。
虽然发病和就医之间的延迟通常很短，27%的患者在发病后2天内寻求治疗，但到住院的延迟要长得多，89%的患者至少在发病第5天才住院（图2）。这表明在疾病的早期阶段很难识别和隔离病例。有必要投入大量资源在门诊部和急诊部进行检测，以便主动发现病例，这既是在尚未在当地蔓延的地区实施遏制战略的一部分，也是允许对病例进行早期临床治疗。这种方法还将提供关于亚临床感染的重要信息以便更好地评估严重程度。
我们对潜伏期分布的初步估计为14天的医学观察期或对接触者的隔离提供了重要的证据。我们的估计因为基于10个病例的信息有点不准确；对进一步的研究来说，提供更多关于这种分布的信息是很重要的。当有更多关于NCIP的流行病学特征的数据时，与SARS和MERS以及人类特有的四种冠状病*的相应特征进行详细的比较将是有用的。
当对暴发的任何方面知之甚少而且缺乏诊断试剂时，我们的研究通常局限于对新出现的病原体感染的初步调查，特别是在最初阶段。为了提高早期发现和诊断的敏感性，在病例鉴定中考虑了流行病学史，并在获得更多信息后不断修改。当1月11日武汉市获得PCR诊断试剂后，更容易识别确诊病例，这帮助我们缩短了病例确认的时间。此外，最初的病例发现重点是肺炎患者，但我们现在了解到，有些患者会出现胃肠道症状，也有报告称儿童出现无症状感染，在确诊的病例中，有可能是轻微临床症状的感染被低估了。对于纳入病例的分析我们没有详细的疾病严重程度的信息。
总之，我们发现在这一阶段在武汉的NCIP病例大约每7.4天增加一倍。从12月中旬开始，密切接触者之间的人与人之间的传播开始出现，并在此后一个月内逐渐扩散。下一个紧急步骤包括确定最有效的控制措施，以减少社区内的传播。随着对流行病学特征和疫情动态的更多了解，病例定义可能需要进一步完善。应继续监测病例的特征，以查明流行病学方面的任何变化，例如，年轻人或医疗工作者感染人数的增加。今后的研究包括对流行病动态的预测和对家庭或其他地点的人与人之间传播的特别研究，以及确定亚临床感染的血清调查是有价值的。这些初步的推论是在包含每个确诊病例的详细个人信息的“线表”上做出的，但很快可能会有太多的病例无法维持这种监测方法，而且可能需要其他方法。
本文所表达的观点是作者的观点，并不代表中国疾控中心的官方*策。所有作者都声明没有可能影响这项工作的关系或活动。
国家科技重大专项（ZX---、ZX10101-）、中美新兴传染病合作项目、国家重大传染病项目（ZX02-08－00），国家自然科学基金（71934），国家变态反应和传染病研究所（流感研究和监测卓越中心[CEIRS]合同号HHSNC），以及健康和医学研究基金（香港）。在研究设计、数据收集、分析和解释、文章的撰写和提交出版的决定，研究人员证实他们独立于资助者和赞助者。
作者提供的公开表格可以在NEJM.org上获得本文的全文。
感谢武汉市疾控中心、*冈市疾控中心和武汉市其他地级疾控中心、医疗机构协助现场调查管理和数据收集，感谢中国疾控中心国家病*病预防控制研究所协助实验室检测。
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