作者：中国医学科学院北京协医院呼吸内科*慧李珊徐作*
年特发性间质性肺炎(IIP)的新分类更新了年美国胸科学会／欧洲呼吸病学会(ATS／ERS)lIP分类指南中的相关内容，主要包括：更新了既往已有的某些IIP亚型的定义，提出了IIP的一些新的临床亚型和病理亚型。本次共识并非独立的指南，而是对年IIP指南的更新和补充。-年间共发表了篇IIP相关的文献，其中75％均遵循年lIP共识中的内容，而本次共识则是在整合了上述研究的结果的基础上产生的。
一、研究方法
34名间质性肺疾病方面的专家组成了国际多学科委员会，包括：19名呼吸病学专家，4名放射学专家，5名病理学专家，2名循证医学专家以及4名分子生物学专家。
委员会首先提出了一些关于IIP分类的关键问题，然后由2位熟悉呼吸病学专业的文献检索员针对上述关键问题，通过Medline检索至年的相关文献。委员会成员分为几组分别负责不同的专题，在复习相关文献后起草相关章节的内容，经委员会主席汇总后由写作小组成员起草完整的共识内容，终稿由委员会所有成员共同讨论修订后成文。
二、新标准中IIP分类的主要修订内容
此次修订后的lIP分类标准虽然基本上沿用了旧版IIP分类标准中的大部分IIP类型(表1)，但仍有一些比较大的更新：(1)提出对于特发性肺纤维化(IPF)患者，不再使用隐源性致纤维化性肺泡炎的称谓，IPF是这类疾病的唯一的临床诊断用语；(2)确定特发性非特异性间质性肺炎(NSIP)是一种独立的疾病，而不再作为“临时性”的诊断；(3)将IIP分为主要IIP、罕见lIP和未能分类的IIP；(4)定义了2种罕见的病理类型：急性纤维素性机化性肺炎(AFOP)和细支气管中心性问质性肺炎；(5)主要IIP分为慢性致纤维化性间质性肺炎(包括IPF和NSIP)、吸烟相关性间质性肺炎[包括呼吸性细支气管炎伴问质性肺疾病(RB-ILD)和脱屑性间质性肺炎(DIP)]和急性／亚急性间质性肺炎[包括隐源性机化性肺炎(COP)和急性间质性肺炎(AIP)，表2]；(6)新增了以IIP疾病行为特征为标准的临床分类(表3)；(7)总结了IIP的分子生物学和基因学的研究成果。
注：a主要包括：(1)临床、影像学或病理学资料不全；(2)临床表现，影像学资料和病理诊断结果不一致，可见于先前的治疗导致影像学或组织学表现发生巨大变化，如糖皮质激素治疗后的脱屑性间质性肺炎行肺活检只显示残余的非特异性间质性肺炎；或是新的类型或已知类型的特殊变异，不能以现行的分类标准来具体归类，如机化性肺炎合并肺纤维化；或是多种类型的高分辨率CT表现和(或)病理学类型发生在同一例IIP患者，从而难以确定其具体类型
注：IP：间质性肺炎，a脱屑性间质性肺炎也可见于非吸烟者
注：RB-ILD：呼吸性细支气管炎．间质性肺疾病；NSIP：非特异性间质性肺炎；DIP：脱屑性间质性肺炎；COP：隐源性机化性肺炎；IPF：特发性肺纤维化；a根据以下因素提出这一分类方法：(1)在IIP中，某些类型可通过多学科讨论明确该疾病的临床行为，例如IPF；但是部分IIP亚型(如NSIP)的临床行为多样；(2)基于肺功能和(或)高分辨率CT来判断疾病严重程度，某些重症NSIP病例常常表现为进行性进展的不可逆性病程；(3)通过高分辨率CT和肺活检表现来综合判断IIP病例潜在的可逆性和不可逆性lf缶床病程；(4)这种分类仅判断疾病的短期临床行为；针对每个具体的病例，应根据病程中的病情变化及时评估疾病的临床行为分类
三、年以来关于IIP的主要研究进展
1．多学科讨论的诊断方法
修订版IIP分类标准中指出，lIP的多学科讨论过程中，需要呼吸科医生和放射科医生，必要时还需要有病理科医生共同参与讨论。多学科讨论时必须结合患者的临床表现、职业暴露史、吸烟史、合并症、肺功能以及实验室检查结果等临床资料和影像学资料。这种多学科讨论并没有降低肺活检病理在IIP诊断中的地位，而是通过结合临床和影像资料可更好地决定哪些部位的活检更有意义，哪些患者不需要进行肺活检。同时，若病理科医生出具了某些病理诊断，如NSIP或机化性肺炎(OP)，则临床医生需要进一步去寻找一些潜在的因素，如是否存在过敏性肺泡炎(HP)、胶原血管病以及某些药物导致的肺损伤等。
新标准中强调了诊断IIP需要除外已知原因的间质性肺疾病，如药物因素、职业环境因素和胶原血管病。尽管DIP和RB-ILD与吸烟相关，鉴于年的IIP指南中包括了上述类型，在此次修订版的IIP类型中仍包括了DIP和RB-ILD。
2．委员会对IIP诊断新标准的建议
IIP的正确诊断依赖于诊断者的经验和完整的病例资料。近年来，随着诊断者经验的积累，尤其是在多学科讨论中整合了临床资料后，放射科医生和病理科医生的共识水平有了明显的提升。医院采用了多学科讨论的模式，因此做出的liP医院相比更为可靠，而社区医生一般将这些病例笼统诊断为IPF。这就更强调了需要在一定的地域内建立高水平的多学科讨论中心来接诊这类患者。
四、IIP的主要鉴别诊断
1．HP
除非患者存在明屁的职业环境暴露史，否则IIP常易与HP混淆。ATS的NSIP工作组认为，多学科讨论对于鉴别HP和NSIP尤为重要，在过去的10余年里，通过多项关于慢性HP的临床特征、高分辨率CT(HRCT)表现以及病理表现方面的研究使我们更好地认识了慢性HP，从而有助于与IIP的某些类型鉴别，尤其是HP与IPF和NSIP的鉴别。若HRCT表现为小叶中心型的小结节影、马赛克样的空气潴留征以及病变以上肺分布为著等，则更倾向于HP的诊断；若病理表现为病变沿小气道中心分布、不典型的肉芽肿，则提示HP。对予存在上述表现的患者，需进一步寻找其职业环境暴露史，包括检测特异性血清IgC型抗体，但仍有约30％的患者病理表现符合HP但无法找到确切的环境暴露因素。
2．胶原血管病(CVD)
是某些病理类型的间质性肺炎的常见病因，如NSIP。综合临床表现、血清学检查、胸部HRCT及病理学检查可能有助于鉴别IIP和CVD相关性ILD(CVD-ILD)。在之前的指南中就曾指出，对IPF的诊断评估需要安排血清学检查辅助鉴别诊断。大部分NSIP患者有某些倾向于CVD的表现，但又不足以诊断某一明确的CVD；这种情况下，仍应考虑属于IIP范畴，即诊断为NSIP。
3．家族性间质性肺炎(FIP)
近年来的文献报道，约2％～20％的IIP病例可同时发生于同一家族的不同成员；尽管具有明显的遗传倾向，但这些病例目前仍被归入IIP。约20％的FIP的发生与TPC(1％)、SFTPA(1％)、TERT(15％)和TERC(1％)等端粒酶基因位点突变相关。散发性IPF病例没有端粒酶突变，但常常与端粒缩短有关，这表明导致FIP的信号通路可能也参与了散发性IPF的发病过程。约80％的FIP患者的家系图表现为垂直传递，提示该疾病可能与某一常染色体显性遗传相关；但是迄今为止，大多数的突变基因还未确定。近期一项独立的队列研究应用全基因组连锁扫描的方法发现MUCB基因的一个启动子的突变可能与FIP和散发性IPF的发病相关。
4．多种类型并存
大多数慢性IIP患者的临床-放射-病理表现能够符合某一类型的lIP表现，可做出单一的临床-放射-病理诊断；但部分患者具有多种类型的放射学和(或)病理学表现，在同一块活检组织中可能存在多种类型的病理表现，或同一患者不同部位的肺活检病理可能表现为多种不同的病理类型，如某一部位的肺活检提示为UIP，而另一部位的活检提示为NSIP；或者同一患者的HRCT类型和肺活检病理类型不一致。许多吸烟者可能同时存在多种HRCT表现类型和肺活检组织学类型，如可能同时存在朗格汉斯组织细胞增多症、呼吸性细支气管炎(RB)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、肺纤维化(UIP或NSIP)及肺气肿。例如肺纤维化合并肺气肿(CPFE)的患者即为多种类型并存，此类患者具有高度异质性，一般不认为这是一类独立的IIP。CPFE患者更容易出现肺动脉高压，预后较差。对影像和(或)病理表现为多种类型并存的患者，可通过多学科讨论确定各个类型liP的临床意义。
五、年以来各种类型IIP的研究进展
1．慢性致纤维化性lIPs
(1)IPF
年发表了关于IPF诊断和处理的循证指南，该指南重新制订了对疑诊IPF的患者联合应用病理学和放射学表现进行诊断和鉴别诊断的临床路径。列出了UIP型依据HRCT表现的3级分级诊断标准(UIP型、可能的UIP型和非UIP型)和依据病理表现的4级分级诊断标准(UIP型、很可能UIP型、可能UIP型和非UIP型)。
诊断IPF的标准：(1)除外导致ILD的其他已知病因，(2)在HRCT表现为UIP型时不必进行外科肺活检，(3)对于已接受外科肺活检的患者，则需要符合特定的HRCT表现和肺部组织病理学表现的组合时才能诊断IPF。肺活检病理表现为UIP型，而HRCT为非典型的UIP表现时(如广泛的磨玻璃影、结节影或马赛克征)，通过多学科讨论，仍有部分病例诊断为IPF。HRCT呈现UIP型的患者，其生存期比非典型UIP型的患者预后差。
(2)NSIP
年ATS工作组制定了NSIP的诊断标准。通过病例分析和文献复习，专家组认为NSIP是IIP的一个亚型，废除了年指南中的“临时性诊断”。不过，值得注意的是NSIP的病理表现除了见于liP中外，还可以出现在CVD-ILD、药物性肺损伤、HP以及一些家族性肺纤维化中。多学科讨论在特发性NSIP的诊断中发挥了重要的作用。NSIP患者最常见的HRCT异常表现为双肺磨玻璃影。75％的NSIP患者会出现不规则网格影伴牵拉性支气管扩张。胸膜下的肺组织是否受累有助于区分NSIP和UIP；实变影提示可能有机化性肺炎的成分，这种NSIP可能多继发于CVD。多数患者在就诊时可散在或没有肺部蜂窝影，但在随诊中可能逐渐出现并增多。NSIP患者的肺组织学表现为不同程度的间质炎症和纤维化，上述病变在肺内分布呈现均一性。大多数NSIP病例为纤维化型，少部分病例表现为富细胞型NSIP，而机化性肺炎和蜂窝状纤维化不明显或缺乏。NSIP的预后多样，部分患者的病情可稳定或经治疗后改善，但也有部分患者持续进展为终末期纤维化，甚至死亡。
2．吸烟相关性间质性肺炎
RB-ILD和DIP是肺内巨噬细胞聚集的一类疾病的代表，两者在巨噬细胞的聚集程度和分布上有所不同(这种表现在HRCT上也有所反映)，而且临床、影像学表现以及治疗反应均不同，因此仍将两者归为不同的IIP类型。过去“吸烟相关性间质性肺疾病”包括了大多数的DIP和几乎所有的RB-ILD以及朗格汉斯组织细胞增多症：(1)RB-ILD：呼吸性细支气管炎常见于吸烟者的肺组织病理中，可视为人体对吸烟的一种生理反应；但若在肺内分布广泛，则为RB-ILD。特征性的HRCT表现是磨玻璃样影和小叶中心性结节。临床丁作中，越来越多的RB-ILD的诊断不再需要外科肺活检，对有上述经典HRCT表现的吸烟者，若支气管肺泡灌洗液中有巨噬细胞增多，且没有明显的淋巴细胞增多就可以I临床诊断该病(淋巴细胞增多常见于HP，吸烟患者中不常见)。RB-ILD的预后呈现多样性，部分患者在戒烟后肺部病变仍会继续进展。(2)DIP：不吸烟的患者也可能患DIP，可能是儿童期DIP发展而来[成人非吸烟DIP可能与表面活性蛋白(SP)基因的突变有关]。DIP的十年生存率可达70％左右，但很少一部分病例对治疗无反应。(3)纤维化伴囊性变(AEF)：DIP和RB-ILD需要与其他吸烟相关性病变鉴别，包括呼吸性细支气管炎和AEF，AEF曾出现在肺癌患者的非肿瘤区域中。虽然在吸烟者中偶然发现的上述HRCT和组织学表现并未被归为IIP的独立亚型，但值得一提的是出现AEF时，患者的间质纤维化明显重于普通的肺气肿患者。AEF仅仅是行HRCT和组织学活检时偶然发现的情况，但CPFE患者则有临床症状，是肺纤维化和肺气肿并存的一种类型。
3．急性或亚急性lIPs
IIP患者的病程可表现为急性或者亚急性过程，另外，部分亚临床或未诊断的慢性IIP患者也会出现急性加重。
隐源性机化性肺炎(COP)：鉴于COP具有特发性的特征，有时会将其与其他类型的IIP相混淆，尤其是在COP患者病情进展出现纤维化时；因此目前仍将COP归入IIP分类。大部分机化性肺炎(OP)的病例为继发性，专家组建议在使用OP这一通用名的基础上增加修饰词来命名相应的疾病类型，如类风湿关节炎相关性机化性肺炎。
COP患者常表现为亚急性起病，病程较短(中位病期3个月)，伴有不同程度的咳嗽和呼吸困难。特征性的HRCT表现是胸膜下、细支气管周围的片状或带状实变，病变常常呈现游走性，还常伴有磨玻璃样影；反晕征(或者环礁征)的出现更有助于该病的诊断；10％～30％的患者存在单侧或双侧少量胸腔积液。病理表现为肺泡管和肺泡的机化，伴或不伴有细支气管腔内息肉状实变；部分患者存在明显的肺间质炎症，此时可能与富细胞型NSIP难以鉴别。
大多数的COP患者经口服糖皮质激素可完全康复，但容易复发。不过也有文献报道有些OP患者即使延长治疗时间，也不能完全治愈；这些患者中部分会残留间质纤维化或发展为进展性的肺纤维化，伴或不伴有OP的反复复发。或可将部分纤维化型NSIP患者归人此类纤维型OP，此类患者的HRCT表现以实变为主，伴有不同程度的网格状改变。部分纤维化和机化并存的患者被发现存在隐性皮肌炎或抗合成酶综合征。
急性间质性肺炎(AlP)：AIP是一类以快速进展的低氧血症为特点的lIP亚型，病死率在50％以上，没有确切有效的治疗方法。不过，幸存者长期预后良好(与ARDS幸存者的预后类似)；但部分患者会再次复发或者发展为慢性进展性间质性肺疾病。AIP是特发性的，需要与有已知病因的ARDS相鉴别。
AlP患者初始渗出期的HRCT表现为双肺片状磨玻璃影，在低垂部位常常伴有实变；在AIP患者后来的机化期，常表现为支气管血管束的扭曲变形和牵拉性支气管扩张。HRCT显示的病变严重程度与病死率并不相关。AlP患者的肺活检病理，表现为急性和(或)机化性的弥散性肺泡损害(DAD)，与ARDS的组织学表现类似；机化期的AlP患者的肺病理中，肺透明膜常常不明显或缺如，主要表现为弥漫性分布、疏松的机化性结缔组织增生，导致肺泡壁增厚、肺泡上皮细胞明显增生。部分患者还可以有不明显的纤维化背景，但若背景纤维化呈现UIP特征，则应考虑到IPF的急性加重的可能。AlP可以进展为类似纤维化型NSIP样表现或类似蜂窝肺的严重纤维化。
IIP急性加重：IIP的急性加重主要发生在IPF患者，但也可出现于其他纤维化性间质性肺炎患者。关于IPF急性加重，目前有明确的诊断标准。在IPF急性加重时，HRCT表现为网格影或蜂窝影的背景上新出现双侧磨玻璃影和(或)实变影；病理上多表现为UIP和DAD混合存在，机化和明显的成纤维细胞灶也被视为急性加重的成分。诊断IIP急性加重，需要重点除外感染、左心衰竭和其他可导致急件肺损伤的可能原因。
4．罕见的IIPs
罕见IIP包括特发性淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(PPFE)。另外，该修订版还描述了几种罕见的ILD病理类型，包括急性纤维素性机化性肺炎(AFOP)和细支气管中心性的问质性肺疾病，不过目前还没有足够的资料支持将这些疾病作为独立的IIP亚型。
特发性淋巴细胞间质性肺炎(LIP)：特发性LIP很罕见，大多LIP是继发性；所以，在修订版IIP分类中把特发性LIP归到罕见IIP类型中。关于LIP的临床-影像-病理诊断标准还是沿用年版lIP分类标准中的相关规定，修订版lIP分类标准中指出，部分LIP患者的HRCT可出现明显的囊泡影。年版IIP分类标准和ATS的NSIP共识中均指出，许多先前诊断为LIP的患者，经进一步核实后修正诊断为富细胞型NSIP，故而自年以来关于特发性LIP的病例鲜有报道。
特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(PPFE)：是一种罕见的间质病，表现为上肺分布为主的胸膜和胸膜下肺实质的纤维化。HRCT表现为胸膜下致密实变影，伴有牵拉性支气管扩张、肺结构扭曲变形及上肺容积减低。病理上纤维化的成分为弹力纤维并伴有肺泡内纤维化。PPFE的中位发病年龄是57岁，无性别差异；约半数患者会出现反复肺部感染，易并发气胸。小部分PPFE患者有家族性间质性肺炎，且某些非特异性自身抗体阳性。肺活检病理表现为轻度的PPFE样改变或者其他类型的改变如UIP型。60％的患者病情逐渐进展，约40％的患者最终死于该病。
5．罕见的组织学类型
修订版IIP分类标准中描述了几种罕见的间质性肺炎组织学类型，但鉴于目前尚没有明确这类是否为已有IIP亚型的变异型还是仅仅出现于某些疾病中，如HP或CVD，这些类型目前尚不能作为IIP的新的独立亚型。但鉴于其在组织学表现上有其自身特征，在多学科讨论承认其为独立的lIP亚型前，将这些病理类型作为临时的病理诊断仍有其意义。
急性纤维素性和机化性肺炎(AFOP)：首次报道AFOP可能是IIP的一种新亚型的文献为17例急性呼吸衰竭患者的病例分析，其HRCT主要表现是双肺基底段的渗出影，伴有部分实变；肺组织病理主要表现为肺泡腔内纤维素的沉积及机化性肺炎，没有透明膜形成。AFOP可能是临床表现类似DAD和OP的一种特殊的病理类型；AFOP可以是特发性的，也可以继发于CVD、HP或药物性肺病。AFOP的病理表现也可见于嗜酸粒细胞肺炎，肺组织和外周血的嗜酸粒细胞的水平有助于两者的鉴别。
细支气管中心性间质性肺炎：近来有几个回顾性病例分析描述了以细支气管为中心的纤维炎性病变，尤其是其中两项研究特别指出这类病例可能是一类新的以气道为中心的lIP亚型。不过关于这类疾病的影像学表现并没有详细描述，并且其中一项研究的病例中大多数都有环境或职业暴露因素。还有一项研究的患者表现为细支气管周围化生型间质性肺疾病，这可能是一类新的小气道疾病；其HRCT表现上可正常也可表现为空气潴留症。
6．不能分类的IIP
年版ATS／ERS分类标准中提出了一类不能分类的lIP，专家们认为这类患者在进行多次多学科讨论后仍未能给予确切的诊断，表l简要列举了不能分类的IIP的情况。经过专家们的多学科讨论，发现“不能分类”的这些病例常常有混合型的病理表现，他们认为大多数是与CVD相关的(如类风湿关节炎的患者同时有间质性肺炎和滤泡性细支气管炎)或者是药物性肺疾病，而不是特发性的。如果某些ILD患者很难或者不能分类，其治疗应该基于多学科讨论确定的最可能的诊断，同时应该考虑其可能的疾病行为(如下所述)。
六、疾病的临床行为分类
弥漫性肺疾病的临床行为及相关的治疗方案可大致分为以下几种类型(表3)。这种分类方法尤其适用于不能分类的IIP亚型及某些liP类型(如NSIP)，下述的5种临床行为都可能出现于上述同一IIP亚型中。这种临床行为分类是lIP分类标准的一个补充，不能将其作为推迟外科肺活检的理由，因为推迟外科肺活检可能增加外科手术并发症的风险，也可能导致不合理的治疗。这一分类系统还需要进一步的临床验证来证实临床相关性和实用性。
七、生物标志物
以往有关IIP的生物标志物研究主要是着眼于IPF病例，而且常常是小宗的队列研究而没有经过独立性检验。不过仍然能从这些研究中发现一些有用的信息，可能对其他IIP亚型的诊断、治疗或者预后都有一定提示意义。比如，肺功能的快速下降和(或)生存率下降可能与血清中高水平的某些上皮细胞或巨噬细胞相关的蛋白有关，如SP-A、SP-D、KL-6、趋化因子配体-18(CCL-18)及基质金属蛋白酶-7(MMP-7)等。虽然他们之问的相关性还需进一步的研究来证实，但研究结果已提示某些生物标志物对于判断患者的疾病进展风险有一定的临床意义。
某些生物标志物有助于鉴别诊断，如相比于NSIP、COP或者CVD-IP患者，IPF患者血清中SP-A和SP-D水平显著升高；其高水平的血清DNA水平也有助于鉴别IPF与非IPF。NSIP患者的肺和支气管肺泡灌洗液呈现辅助T细胞1(Th1)优势的特点，而在IPF患者中却呈现以趋化因子受体-7(CCR-7)及CCL-7升高为特点的Th2样反应。不过，基因水平的研究却给出自相矛盾的结果：大多数NSIP患者在基因表达上有别于IPF患者，但另有研究结果表明UIP和NSIP在基因表达上仅有很小的差异。绝大多数研究均尚未证实发生IPF的高风险与基因多态性的关系，尽管部分研究结果提示二者可能存在关联，但均不能通过独立性队列研究证实有效。
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